Lo stress ossidativo induce la ß-secretasi agendo sull'attività della -secretasi: vie di segnale coinvolte e ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è un disordine neurodegenerativo progressivo, caratterizzato dalla presenza di alterazioni caratteristiche del tessuto cerebrale tra cui le placche senili. Le placche senili sono costituite principalmente da ammassi extracellulari di beta proteina, piccoli peptidi, che derivano da due tagli endoproteolitici operati sequenzialmente dalla beta-secretasi (BACE-1) e dalla gamma-secretasi sulla proteina precursore dell'amiloide (APP) presente sulla membrana delle cellule neuronali. Diversi lavori dimostrano che le reazioni di tipo ossidativo sono implicate nell'AD e che la beta proteina rappresenta il legame fra lo stress ossidativo e la morte neuronale associata alla malattia. Lo stress ossidativo modula positivamente l'espressione e l'attività di BACE-1 nel tessuto cerebrale di soggetti affetti da AD sporadico. Recentemente alcuni studi hanno evidenziato l'importanza del taglio gamma-secretasico, aprendo la strada all'ipotesi che le attività di beta e gamma-secretasi siano correlate, e che l'attività gamma-secretasica abbia un ruolo nell'induzione di BACE-1, indotta dallo stress ossidativo. In questa tesi vengono riportati i risultati relativi al ruolo della gamma-secretasi nell'induzione, stress ossidativo dipendente, di BACE-1 e le vie di segnale alla base di tale induzione. Per questi studi sono stati utilizzati modelli sperimentali in vitro ed in vivo. I risultati ottenuti indicano che l'attività gamma-secretasica è indispensabile per l'induzione di BACE-1 mediata dallo stress ossidativo. In entrambi i modelli sperimentali si è anche dimostrato un coinvolgimento della via di segnale JNK dipendente nella induzione osservata. I risultati presentati in questa tesi, dimostrano un "link" molecolare fra stress ossidativo e produzione di beta proteina, importante nella patogenesi dei casi di AD sporadico, suggerendo che farmaci ad attività anti-ossidante possono essere presi seriamente in considerazione nella prevenzione della malattia.

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